张林琦：发起最后的总攻

　　从艾滋病病毒的基础研究到药物研发，再到疫苗研发，清华大学艾滋病综合研究中心主任张林琦教授从未缺席，用“择一事，终一生”来形容一点也不为过。他用33年时间研究艾滋病病毒，并将科研成果转化落地。根治艾滋病和成功研发疫苗，一直是张林琦的心之所向、行之所往。

　　  走上抗“艾”之路

　　  2019年10月，第六届全国艾滋病学术大会上，美国洛克菲勒大学何大一教授带来他最新的研究成果——升级版“鸡尾酒疗法”，就是从过去小分子药物组合治疗升级为大分子抗体组合治疗艾滋病。在何大一教授进行英文演讲的同时，张林琦在其身旁翻译。张林琦的翻译不仅顺畅，而且深入浅出，让听众短时间内就理解了何大一新研究的核心内容。

　　  这不仅体现出张林琦在艾滋病领域研究的功底，也显示出了他与何大一之间的默契。“从1993年开始，我就一直追随着何教授的脚步，共事了15年时间，与他亦师亦友。”张林琦说，最初没有料到自己会与艾滋病研究结缘。1988年，张林琦前往英国求学。当时，他在爱丁堡大学的导师刚刚开始研究艾滋病。张林琦因此进入了艾滋病研究领域，到今年已经有33年之久。

　　  随着时间的推移，张林琦对艾滋病的研究更加深入，持续不断拓宽研究领域。1993年，张林琦转赴美国加入何大一的实验室，在以往艾滋病病毒进化与突变研究的基础上，投身于艾滋病病毒在人体内与免疫系统相互关系、感染者对药物治疗的反应、对艾滋病病毒进行遗传学和生物活性分析等研究领域，为的就是研究出病毒特征，以寻找与药物和疫苗有关的靶点。“我提交申请一周后就收到了何教授的接收函，现在想起来依然很激动。那段时期，作为何教授的博士后和助手，研究范围覆盖了从基础科学到临床整个环节。”张林琦说。

　　  在何大一领导的艾伦戴蒙德艾滋病研究中心工作期间，张林琦在国际上率先从艾滋病病毒学、宿主免疫学、遗传学等多个方面，阐述了艾滋病病毒感染和发病机制，而且建立了病毒载量及其动态模型，并提出了艾滋病的客观评价指标，对临床疗效和预后的判断提供理论支撑。张林琦首次研究出艾滋病病毒在人体内传播的变化规律，发现病毒在个体传播过程中的遗传和生物特性趋同性现象，找到了何大一“鸡尾酒疗法”无法根治艾滋病的最重要的原因，为艾滋病免疫系统恢复和重建建立了评估指标。此外，他通过长期观察接受抗病毒治疗的艾滋病患者体内细胞中残留艾滋病病毒的动态过程，建立了病毒复制及其动态变化的模型，为彻底改进艾滋病药物治疗的策略提供了科学的依据。

　　  张林琦表示，从定性到定量，艾滋病的研究愈发成熟，尤其是在定量评估艾滋病病毒和免疫学方法方面，以往病毒学中不曾出现的知识和技术都在艾滋病研究领域一一应用，为艾滋病的诊断与治疗、药物与疫苗研发等提供技术支撑。

　　  在国外艾滋病研究的顶尖实验室学习和工作了近20年之后，2007年，张林琦下定决心，回到清华大学工作，作为全职教授继续从事艾滋病药物与疫苗的研发。

　　  催生新技术应用

　　  “世界上集结了一大批包括临床、公卫、免疫学、病毒学、遗传学等领域的专家，共同攻克艾滋病治疗难题。”张林琦说，艾滋病病毒进入人体后，必须克服人体免疫系统的抑制，“过五关斩六将”后才能达到在细胞内复制的目的。在这么多年的研究过程中，科学家逐渐明晰了艾滋病病毒的两个非常重要的特点：一是突变率极高，在人体刚产生有效的免疫反应后，它就能够逃逸免疫反应，这是它的生存法宝;二是可以整合到人体染色体上，成为细胞的一部分，很难被完全彻底清除掉，除非是将所有含艾滋病病毒的细胞清除。在张林琦看来，这两大特点成为在根治艾滋病和艾滋病疫苗研究路上的绊脚石。

　　  在与艾滋病斗争的过程中，科学家们练就了一身本领，也催生了新的学科发展和一大批新技术的应用。张林琦以新冠疫苗为例，mRNA疫苗、腺病毒疫苗、重组蛋白疫苗等，这些技术方法都是在前期艾滋病研究基础上发展而来的。“从全世界范围看，目前研究新冠病毒的科学家基本都是研究艾滋病出身的。这说明在深厚的积淀下，艾滋病研究所建立的体系对整体感染性疾病研究和防治发挥了非常重要的作用。”

　　  “与过去相比，艾滋病疫苗的研发更加聚焦于精准性。”张林琦解释，以往的疫苗研发属于病原生物学，但这一方法对艾滋病病毒基本无效。

　　  目前，已经发现艾滋病病毒在生长过程中会暴露出结构最薄弱的环节或瞬间，如果通过各种生物学手段将此固定住，就可为人体免疫系统争取更多空间和时间去识别、去瞄准靶点，让强大的免疫反应消灭掉病毒。“这种策略衍生出一些新兴的疫苗学科，这要求科研人员不能只懂得病原学，还要了解免疫学，懂得免疫系统与病原之间的相互作用，精细的结构生物学，以及在多学科基础上的疫苗理性设计等。这是世界疫苗研发和优化的潮流，也是我们实验室目前的研究重点。”张林琦说。

　　  继续啃硬骨头

　　  张林琦将艾滋病实验室研究的进展总结为3个阶段：第一阶段是发现病毒，找到检测诊断方法;第二阶段是了解病毒与靶细胞和人体免疫系统相互作用;第三阶段是研发出50余种抗“艾”药物，这些药物的组合使用，使得病毒在感染者体内的复制得到抑制，有效率能够接近于99.9%，让感染者能够与正常人一样生活，药物的有效性、安全性、方便性、可及性都取得重大成功。

　　  “这些都实现了，下一个要实现的目标就是根治艾滋病和艾滋病疫苗研发。”张林琦用“望山跑死马”来形容艾滋病疫苗研发工作的艰难性，“虽然方向清晰，但路有多远，不好说，上山之后的沟沟坎坎，等待着我们去跨越。”

　　  “与艾滋病打交道有30余年了，我算是中国第一代的艾滋病研究者。未来，需要一代又一代的科研工作者继续努力和坚守。”张林琦说，科研工作者要耐得住寂寞，需要几十年如一日维持枯燥的工作和生活方式，不断重复一些技术性工作，保持专注才能有所发现。面对最具挑战的艾滋病，要挑重担和啃硬骨头，应该学会给自己“找麻烦”，充分利用最新的科技理念和手段。

　　  “对艾滋病发起总攻，根治艾滋病和疫苗研发的宏伟目标终将会实现。”这份期盼，给了张林琦在科研之路执着前行的动力。