无创产前筛查 在理性中前行

今年3月，华大基因对外披露消息称，由该公司开发的无创产前基因检测产品NIFTY?在全球62个国家的应用已突破100万例(85%份额来自于国内市场)，占全球300万~350万例市场的1/3，成为全球使用量最大的无创产前基因检测产品。

回顾2014年2月，国家卫生和计划生育委员会与国家食品药品监督管理总局联合发布《关于加强临床使用基因测序相关产品和技术管理的通知》叫停二代基因测序技术，到2015年1月15日，国家卫计委确定全国108家医疗机构试点，无创产前基因检测技术在我国的临床应用经历了从无到有，从混乱到规范的过程。对于未来的发展，无创产前基因检测医疗机构以及临床专家都预言，可期待的更多。

数据验证无创产前筛查科学性

与2012年市场还在为无创产前筛查技术的科学性大肆争论的情景不同，如今不论是专家还是公众基本已经达成共识，无创产前基因检测技术具备安全、快速、方便、准确等特点，在产前筛查环节具有重要价值。正因如此，今天大家所期待的无非是检测成本能否进一步降低，让更多人得到实惠。

对于这一技术的形成和原理是有长远历史的。首都医科大学附属北京妇产医院遗传诊断中心王树玉教授表示，早在1949年，法国科学家就发现在外周血中存在游离DNA;1997年，香港中文大学卢煜明教授在怀有男性胎儿的孕妇外周血中扩增到了Y染色体的片段，正常女性体内是不含有Y染色体的，从而证明了孕妇外周血中存在胎儿游离DNA。而无创产前基因检测技术检测原理正是依赖于在孩子有病和没病时孕妇外周血中胎儿游离DNA发生变化而建立的。

事实上，对于这一技术的在临床实际应用情况评估的临床验证也在不断开展。2015年1月9日，由华大基因主导完成的针对近14.7万例基于全基因组测序的无创产前基因检测结果在线发表在国际专业期刊《 Ultrasound Obstetrics and Gynecology 》上，这是迄今为止同类研究中规模最大的一项研究。

据介绍，此项研究的样本来自于2012年初至2013年中旬中国内地的508家医疗机构，主要检测项目为21三体综合征、18三体综合征和13三体综合征。 研究结果表明，从上述人群中共检测出1578例三体综合征阳性样本(检测结果为高风险)和 145380例阴性样本(检测结果为低风险)。通过比较后续产前诊断的结果或对胎儿出生后的随访，NIFTY?对21三体综合征、18三体综合征、13三体综合征的检测灵敏度分别为99.1%、98.2%和100%;特异性分别为99.95%、99.95%和99.96%。21三体综合征的假阳性率为0.05%，阳性预测值为92.19%;18三体综合征的假阳性率同为0.05%，阳性预测值为76.6%;13三体综合征的假阳性率为0.04%，阳性预测值为32.84%。

“与传统血清学检查假阳性率高达97%~98%相比，无创产前筛查的准确性大幅提升，而且也规避了接受羊水穿刺有创检查而带来的风险。”在采访中，参与此项研究的工作人员告诉记者，上述临床研究其实是在更大规模样本量的水平上证实了此前无创产前基因检测技术基于小样本量的研究。研究数据也显示，对于唐筛高风险孕妈妈和唐筛低风险孕妈妈，NIFTY?的检测准确性没有显著差异。

不仅如此，2015年4月1日，国际顶级期刊《新英格兰医学杂志》发表研究成果，对全球最具实力的多家检测机构提供的无创产前基因检测进行平行比较。研究人员评估了307位无创检测结果为阳性并进行侵入性诊断的受检者。这些结果来自全球顶级无创产前基因检测提供商Sequenom、华大基因、Illumina、Natera、Ariosa Diagnostics和Integrated Genetics。在六家全球顶级无创产前基因检测提供商的产品比较中，我国的基因检测技术表现最佳，阳性样本中真阳性比率最高，为87%，假阳性比例最低。

无创产前筛查是判断 不是诊断

虽然无创产前筛查在科学性上有所保障，但能否合理应用，仍然决定了这项新技术的意义和发展前景。

“事实上，任何技术都不可能是100%准确。无创产前基因检测技术仍然有0.01%~0.05%的假阴性率，这就意味着10000个孕妇中有1个~5个为高危孕妇但没有诊断出来，这与适应证把控、孕妇体重、孕周等个体化差异都有关系。这就需要医生对于孕产妇进行更好的甄别，需要公众对于这一技术有更准确的认识。” 王树玉说。

当前孕产妇对于无创产前筛查技术存在的最大认知误区就是认为无创产前筛查可以取代羊水穿刺作为诊断工具。王树玉表示，“按照目前国家卫计委要求，孕产妇需先进行血清学筛查，结果显示中间值的人群最好进行无创基因检测，高危患者需要直接进行羊水穿刺诊断，而高龄产妇则可以根据自身需要直接选择无创基因检测技术。但最终，进行绒毛活检术或者羊水穿刺术进行染色体核型诊断，仍然是国内外公认的唐氏综合征诊断金标准。

为了培养公众对于技术的正确认识，我们也做了很多工作。华大基因股份有限公司首席产品官彭智宇表示，华大基因从无创项目开展初期就首次在国内提出，对于常规三条染色体三体(T21、T18、T13)检测结果为高风险的孕妇提供最多2500元产前诊断报销的保险保障。2016年开始，将保险保障的对象进一步扩充为全部染色体数目异常集染色体结构异常(例如染色体微缺失 /微重复综合征)高风险的孕妇，从而能够帮助孕妇没有后顾之忧的选择这项技术，并为宝宝进一步的进行确诊。

“目前各省产前诊断的定价略有不同，从1700元到3000元不等，平均费用在2500左右。我们推出这项补偿方案最主要的不是担心技术准确性，而是不希望孕妇掏两次钱。

在采访中，多位专家也表示，无创产前筛查也并非适合所有孕妇。王树玉表示，这项技术本身也是有禁忌症的。例如，孕妇本身如果染色体有异常就是该技术的绝对禁忌症。

“我曾经接诊过一位孕妇，无创基因检测结果异常。当我见到孕妇本人，就发现这位妈妈身材矮小，仔细询问才知道她本身是X染色体异常。由此就不能确定外周血游离DNA的异常是妈妈自己造成的，还是胎儿造成的。因此，对于这类孕产妇，就需要直接进入产前诊断环节。”

此外，王树玉表示，有些孕妇在孕期用了某些药物，也会影响血清中胎儿DNA量的变化。而一些未知的隐匿影响则是需要医生通过仔细问诊发现的。“例如，曾经有一位孕妇在外院进行无创产前筛查结果提示异常，当和孕妇仔细询问病史时，才发现这位妈妈最初B超显示是双胎，但4周~5周时有一个胎儿胎死宫中，而这类的自然减胎同样会对游离DNA值产生影响。